根据 US News 或QS 世界大学排名，作为美国最早的一所公立大学， 北卡罗来纳大学教堂山分校的学术综合排名常年位列全美前 20 名。特别是 UNC 药学院，近年来排名蝉联全美第一，是全世界顶尖药科人才、科研项目的聚集地。跻身这里的华裔专家教授引领着当今世界医药科学的未来走向。药学院药物化学系荣誉教授刘建博士在肝素相关领域深入研究已经超过 25 年，其领导的课题组基于对肝素生物合成相关酶系的研究，开创性地建立了结构均一肝素类药物化学酶法合成技术体系。未来，这一成果可能从本质上全面提升外科手术用血的安全性。
何为肝素
陌生的生命守护神
航（刘航）：刘教授，能不能用最通俗的语言把您研究的“肝素”是什么给我们解释一下。
刘（刘建教授，以下简称“刘”）：我们都知道，在现代医学临床，面对重大疾病或创伤，手术是最常见的治疗手段。比如开胸类的大手术，必然会有许多血液的需求。尤其像心脏手术，这个过程中心脏是停跳的，医生要把血液从体内引导出来，暂时储存在特定的设备里，并且要使血液跟氧气混合，待手术核心步骤完成后，再把患者的血液打回到身体里，这个过程就是所谓体外循环的过程。
人体非常奥妙，血液本身非常聪明，它一旦离开人体发现这不是它原来待的地方，就马上要发生凝固，如果我们没有抗凝固作用的药物，手术根本无法完成，肝素这种东西的作用就是防止血液凝固。我们用肝素防止体外凝血，也在术后恢复阶段应用肝素。
航：肝素是哪里来的东西？名字里为啥有一个“肝”字？
刘：你问得很有趣！最原始的肝素，是从狗的肝脏里提取的。实际上，“肝素”本身在药学界是一个很重大的发现。有了肝素，很多以前做不了的大手术现在都可以做了。一个就是我上面提到的体外循环大手术，还有一个就是肾透析。肾功能低下的患者，目前最主要的治疗手段是把血从身体里引出来，通过这种透析机，把引出来的血液洗干净，然后再把血液打回身体。整个过程必须保证血液状态稳定，不发生凝固。患有这种肾病的病人，几乎要每星期做一到两次肾透析或肾代谢。这是很痛苦的过程，花钱也很多，但至少目前的这种透析手段能够保住生命。所以说肝素的发现意义非常重大。
医学生的意外发现
航：这么重要的东西，人类是什么时候发现的？
刘：发现肝素的过程是个意外。1916年在约翰霍普金斯医院工作的二年级医学生 Jay Mclean（杰伊·麦克莱恩）与同学在实验室做实验。他们本来是想找一种东西，用来促进血液凝固。想把这种方法应用到人体大规模出血时来止血。于是他们想到要用外界物质介入的方法，根据以往经验的积累，他们就到狗的肝脏中找东西。不久，Mclean发现一种肝脏提取物，在实验过程中加到血液里放置了三个星期，血液不但不凝固，反而凝血过程还因其而受到了阻止。于是他和他的导师 W.H.Howell（W. H. 豪维尔）经过反复论证，确定这种肝脏提取物是一种强烈的抗凝物质，因为是从肝脏当中提取出来的，所以称之为“肝素”（Heparin）。我们知道“肝脏”这个词是“hepar”，中文实际上是直译了这个意思。
航：生命科学真是神奇。
刘：Mclean和他的导师马上意识到了这种东西的重要意义。显然，在做手术，控制血凝，包括阻止病人形成血栓在身体里挡住血流等场景中，此前还没有任何一种物质能够完成这样的过程。血栓一旦发生，那么这个组织很快就会坏死。如果这种物质能够有效地把血栓打开，这就是所有医生梦寐以求的抗凝血药物！这个发现很快受到全世界医学界瞩目，开始大规模研究，差不多在 Mclean发现肝素二十多年以后，肝素才开始正式投入临床治疗当中。
造福人类，不可或缺
航：就是说现在几乎世界上每天发生的每一台大手术都要使用肝素来阻止血液凝固，那得生产多少肝素哇！Mclean当年从狗身上提取，这得牺牲多少只狗。
刘：随着科研与临床实践的不断发展，到了今天，肝素这种宝贵的物质已经不再是从狗身上提取，也不再是从肝脏里提取，而是来自猪的小肠。科学家们逐渐发现从猪小肠里提取的肝素量比较高，而且相对来说提取过程也更容易一些， 于是就开始大规模从猪小肠中提取用于临床。中国是目前世界上生猪饲养存栏数量最多的国家，这就不难理解，作为养猪业的一种重要副产品，中国成为肝素供应的世界最大输出国。
航：就是说目前要想得到肝素，就必须有大量猪的存栏。但说老实话，经您这么一介绍，想到手术救命这么需要纯净环境的过程，却非要用到这种来自动物身上的物质，不免让人……
刘：这个咱们后面详细说。它的提取过程大致是生猪屠宰后把猪小肠上的黏膜取下来，通过技术手段逐渐纯化提取出肝素。中国每年大概有数亿美元的肝素原材出口量，是大宗的对美药原料供应项目。目前最终肝素的精提过程大部分还是在美国完成。大概 1000千克猪小肠里只能提取出 7千克的肝素，量很少。当然，中国这方面的提纯水平进步得也比较快，目前已经有一些国内公司陆续可以做一些肝素最后成品。但总的来说，“中国粗提取药物原材料，到了美国再进行精提，最终形成肝素供应各国市场”，这一过程就是目前肝素生产链的固有模式。
为什么要研究人工合成肝素
人类健康要求不断提高的必然趋势
航：您刚才给我介绍的是肝素的历史、现状，那么您的课题组目前研究的是什么？
刘：这就要接着你刚才说“手术中用到来自动物的物质提取感到不舒服”的话题。在多年的临床应用过程当中，人们发现这种提取物的确有着它无法回避的缺陷。我们现在的外科手术根本离不开它，这导致目前肝素全球贸易一年差不多要到 40亿～60亿美元，是非常巨大的市场。可这么重要的东西因为它是从猪身体里提取，一直就是养殖业的一个副产品。时代都已经发展到今天，我们全世界的手术台上，还是在用这种提取的肝素。
航：究竟哪里不好？
刘：首先它不是一个纯的化合物，作为药来说，要直接打到人的身体里去， 需要很精确的化合物，因此它被合成肝素取代只是时间问题。
航：什么是精确的化合物？
刘：比如阿司匹林，这是一个很清楚的化学分子，我们可以清楚地把这个分子式写出来。那么只要做出这个化学分子式，它就是阿司匹林，差一点都不是阿司匹林。但这种提取的肝素，它目前还没有一个准确的化学结构，我们只能说它有一个“大概”的化学结构。虽然它也比较稳定，但这里面存在很多问题和隐患。
航：是提纯手段还不够高明吗？
刘：不是。举个例子，比如我们身体里有蛋白质、氨基酸、DNA，这些东西都统称为大分子，它的分子比刚刚提到的阿司匹林之类的分子要大成千上万倍。这个分子一大，就很难被纯化出来。肝素是一种大分子，但它既不是蛋白质，也不是 DNA，更不是核酸，它是一种多糖类的化合物。怎么解释呢？比如我们吃的糖，要比肝素里的糖简单很多，我们吃的蔗糖（双糖），是相当于两个葡萄糖（单糖）连在一起。肝素是像葡萄糖这样结构的 50～100倍，乃至三四百倍的大小。这样的情况下，这种多糖的化合物，我们目前没有任何办法能把它做到很纯，就像葡萄糖那样一个分子又一个分子地清清楚楚呈现。这就导致纯化肝素的过程中无论如何努力，最终拿到的都是猪身上的一个混合物， 在临床上造成无法避免的风险和隐患。
航：医学发展到今天，老百姓当然希望我们用的药都是医生胸有成竹给开出来的，听您这么一说，你们药学家目前都无法通过控制药品的纯度来完全掌控这个药物，那真是不太让人放心。更何况这是肝素，动辄应用到开胸大手术当中的救命药。
刘：所以，这就是我们现在要用人工合成的方法，把这个人类已经离不开的东西给做出来的原因。
这样做的意义在于：第一，我把它的分子结构变得简单多了，原来不是说比葡萄糖大 300～400倍吗，那么现在我们合成的肝素分子只比葡萄糖大 10～15 倍的样子。第二，达到以上条件就已经可以把这个分子做得很纯净。这是从科学的角度讲，我们一旦能够合成、控制、开始改性，那么天然肝素做不到的一些事情，我们也可以用化学的方法让它做到。
航：那么现在用化学方法，就跟猪小肠没关系了吗？
刘：对，就没关系了，完全人工合成了。
航：可我不懂，天然肝素做不到的什么事情，你们药学家想用化学的方法让它做到？
刘：再给你举个例子，现在医院临床常用的肝素叫作低分子肝素，一般在动完手术后，医生都还会给病人用一些低分子肝素。因为做完手术后，身体本能的反应就是“我现在要愈合，要倾向于凝固状态”。这个过程是血液本身尽量要凝固，但过于凝固的时候，就会在病人的身体里形成不必要的血栓。但问题是这种抗凝血的药物如果打得多了，结果就是导致出血不止。因为医生的本意就是在用一种支持出血的药。
理想状态是一旦出现上述这种情况，医生手里最好还有一种“解药”。注射一个“解药”，以对抗其抗凝血作用。医学越发展，治疗应该越可控。应该既有往前走的手段，同时又有往回走的能力，但现在用于临床的这种低分子肝素是没有解药的。
航：也就是说一旦出血不止，医生就没办法了……真可怕。
刘：那么我们现在用合成的方法，就是既要干净，又要尽量减少副作用，减少出血。我们要做到的是“调节凝血”，就是说，想让它到什么程度就到什么程度！
航：但我们自然还会有一个疑问，就是说如果原来那个不纯净的是从动物身上提取的，那现在这个东西，到底是用什么来合成的？
刘：我们实际是利用细菌做出一些酵素来，酵素合成肝素。不是用一般的有机化学合成化合物的方式。
航：那么怎么证明这个东西还是原先那个咱们想要的东西呢？
刘：用测定化学结构的仪器就可以证明出来。
航：哦，你们科学家口中所说的“这个东西是那个东西”，主要依据是要像明确分子结构一样，是有例证的。我理解得没错吧？
刘：完全正确。比如像这样的化学结构——我们得证明这里边的的确确（成分）都在。这样的话，就证明不管你是从猪身上提取，还是用酵素的方法合成， 最后从分子的水平上看到的东西，都是这个。这是一个趋势，未来的药物都尽量要人工合成，不要天然提取。因为天然提取还有一个大问题不可控，就是万一猪本身有什么疾病，就没办法再有足够的肝素。
航：但我还是想刨根问底，就是您所谓的“从细菌里提取”，那它还是总要有个载体，这个载体究竟是什么物质？
刘：这涉及一点儿化学知识了。还是举刚才葡萄糖的例子，一个分子葡萄糖，相当于一个小分子，这个肝素，基本相当于 9个这样的分子。我们刚开始从一个单元一个分子做起，就好像在微观世界里搭乐高积木一样。这样就完全可以控制，想要的分子是什么样的分子。往往一般的分子结构为：这个是 9，这个是7，这是5（刘教授在白纸上演算笔画），它们的大小不一样，自然活性也就不一样。比如说 5有，7有，其他的就没有这个活性，就可以控制。最终我们想要它有活性就有活性，不想要就没有活性，成为我们人类完全可控的物质。在制药领域，一旦化学分子可控，就很容易确定这个化合物是真的还是假的。真的话肯定是这样，不是的话肯定就没有这个。
不给投机和不法行为可乘之机
航：您说提取肝素这么多不确定性，但也在临床应用了这么多年，有没有出现过问题？
刘：出现过很大的问题。由于人类对肝素的需求量越来越大，那么从动物身上提取，最直接的风险来自动物本身如果得病，提取肝素的危险系数就会成倍增加。一旦肝素供应因为养殖业的问题跟不上的时候，后果就很严重。如果现在全世界有 20% 的肝素突然消失掉，马上整个肝素的价格就会成倍、成十倍增长。就跟石油、期货一样，这将会给投机商创造可乘之机。
航：这个产业发展这么多年，必然有很多人依赖在这个链条上。
刘：但它的落后是不争的事实，比如，现在如果不再用化学合成的话，对环境的污染也将大大减小。现在的化学合成过程，基本上合成 1千克化合物，起码要产生一吨，甚至几吨的化学废物。更严重的问题是来自药物本身的风险。2008 年，美国本土使用的肝素一度被污染，导致将近 200个病人死亡。为此当年 7月18日，中国国务院新闻办公室举行新闻发布会，国家食品药品监督管理局新闻发言人颜红瑛透露，经过中美双方食品药品监管部门的共同调查发现，出现严重不良反应的药物，集中在美国的百特公司，其原料中含有的“多硫酸软骨素”可能是导致病人死亡的直接原因……
航：原来这个领域里真有这么多惊心动魄的事，听起来像悬疑小说里才有的情节。
刘：那时候，我们只能是发现这里面一旦存在有其他东西就必须扔掉，但我们一直没有解决的问题就是整个这一大批肝素如果都存在杂质，难道要都扔掉吗？那是不可能的。全扔了病人怎么办，就没有药了。
归根结底，这种问题的解决之道还是产业升级，还是要人工合成肝素，很多人其实很早就想到了这点，所以我们一直在坚持实验开发。
几十年研究只欠临门一脚
航：这个项目大概进行多久了？
刘：我在 UNC这个人工合成肝素的研究组工作了十多年，但我本人实际上一直在研究肝素的领域里搞科研。“肝素”本身是一个很重要的药，很多人做过这方面的研究。
航：这么多年，您一直在研究肝素的人工合成吗？
刘：最初来美国的时候，我们研究肝素是从另外一个角度，当时是有人用化学的方法合成肝素的，不是我们现在研究这种酵素的方法。他们的效率大概要比这个低很多。经过这么多年的努力，我们在实验室里已经对肝素越来越可控。
航：那么您的团队现在究竟研究到哪一步了？
刘：我们现在做的已经距离人体试验非常接近！目前已经在小鼠、大鼠、猴子身上做完试验，效果非常好。现在就是在找资金，看谁能支持我们在人体试验上进一步完成突破。
航：敬佩您的这一份坚持。
刘：科学研究是讲依据的，不会盲目坚持。与我们类似就有一个成功的例子，就是我们大家耳熟能详的“胰岛素”。或许外行人不清楚，在 30多年前，全部胰岛素也都是由猪身上提取。当时面临的几大问题也跟我们类似： 第一很难做到很纯净；第二会有过敏反应；第三是在病人身体内的时间长短很难控制。那么后来人工合成胰岛素就解决了这些问题，而且分子式完全一样，没有区别。
我想，肝素最终也会走这条路。我们课题组的奋斗目标就是希望有一天，把合成肝素推向市场。
航：如果这十几年来您的项目组都在潜心研究人工合成肝素这一课题，那么这么久的时间，团队是靠什么来运转呢？
刘：肝素抗凝血只是它的作用之一，实际上这种抗凝血的药还有其他的功能，这就相当于胰岛素本身是蛋白质，在人工合成胰岛素的过程中除了解决血糖高的问题，又发展出很多蛋白质类的药物。一个道理，肝素的研究过程中也同样会衍生出很多用于临床的对人体健康有益的药物。当然，美国政府也给我们提供了很多资金，来支持我们研发合成肝素。
航：是呀，我们都知道你们药学院全美排名第一，经济实力肯定是很强大的。
刘：政府的支持力度大，主要原因是这种物质如果能早一天合成成功，会给这个国家，乃至世界临床医疗领域带来深远的影响。
航：我想有一个无法回避的现实，合成肝素如果研制成功，并大批用于临床，大概我们国内的一些这个产业链上的，传统方式的厂家会恨你们。
刘：的确，我回中国讲学，当讲到这个问题的时候，就有很多人问我，您说的这个肝素一旦成功，那么他们会不会失业。我说这是个趋势的问题，不能说有先进的、能维系人民身体健康的、更可靠稳定的东西将被发明出来，我们却因为怜悯旧产业链上的依赖者而不去开发研制，那显然是开历史的倒车。
全球顶尖药学院如何炼成
航：您再来给我们介绍一下这所著名的药学院吧，为啥这么牛？
刘：我 2000年来到 UNC药学院，当年还远不是这样。我们的新院长 Robert Alan Blouin在 2003年上任，他开始大刀阔斧地改革，我觉得 UNC药学院之所以取得如今综合实力排名全美第一的地位，主要是做了这么几个方面的工作。
第一，强调各种科研的领军人物，并吸引他们到这来，学院不是光把我们这种做化学、生物的人吸引过来，还不遗余力地在这里创造人才政策和人文环境。
第二，新的治疗方法、治疗理念……只要是顶尖的，就全部都引进来，我们这里发展的很多研发方法推广到全美乃至世界上，取得了世界范围的认可。
最根本是改进了教学的方法，课堂上再不是传统的教授在前面讲，学生在下面听，而是采用大部分时间讨论的教学方法。我们的目标是让培养出来的学生一辈子坚持自己学习，他们会不断地找到自己该在哪里突破，清楚哪方面是自己的弱点……我们认为顶尖学校培养学生，就是要培养他们的分析能力、判断能力、做决定的能力。未来的学科带头人，应该知道在未知领域里带领着团队向何处去，能够敢于尝试不同的东西。
这几样综合叠加，使得这里迅速吸引了大量的研究资金，优秀人才。
航：您现在也经常回国，我们国内的药学专业跟国外先进水平比较有哪些方面亟待提升？
刘：近几年我跟山东药科大学等院校交往比较多，经常回国做讲座和针对研究生作一些指导。总的来看，中国这几年科研水平的确有了长足的进步，国家有了足够多的投资，那么早晚会发展到世界领先的地位。另外国内学生的确也很不错，关键是思想能不能够更放开，多开眼看世界，现在科技发展这么迅速，搞科研的人也必须跟上时代。
航：具体到教学呢？
刘：这个老实说还是有很大差距。我们这儿也有药学领域跟你一样从国内来的访问学者，是南方某个挺知名的药科大学过来的老师。他听完课后都很惊讶， 跟我交流说没有想到你们是这么个讲法。我们在国内一般还是老师在上面讲，写一黑板，然后告诉学生你得把这个、那个背下来……
航：这边这个过程好像已经要求学生在家通过网上的课件完成了。
刘：对，我们现在讲课，基本上要求我们教授的讲话时间不超过 20 分钟（每堂课 50分钟）。剩下的时间要留给学生说话，这样给学生足够的时间让他们自己去想，让他们自己发现自己究竟对什么最感兴趣，那么我们就去着力强调，打造他们每个人自己的最强项。我们这种讲法，即便在美国也还没有完全推广开。
其实学生带着问题来上课，学习效率是提高了，对我们教授的要求也更高了。但我们现在教起书来，一个好处就是我们始终在科研的一线，很多知识原本就是我们自己通过实践得出的结论，所以学生也信服你。国内实际上还是需要一大批这样的人，有创造力的人。真正能够教学又有研发经验的人还是少之又少。
航：您回国内搞讲座，是不是也把这种理念带回去？
刘：不光是我回去，最近，我们与国内的合作很多。每年都会有将近十个学生到这个药学院来继续深造。实际中国的药学研究方式也在逐渐与世界接轨，与UNC的合作显然能使这种接轨加速。
华人学生要有志向跻身医药科研领域顶端
航：按惯例，您得跟我们聊聊自己的海外求学经历？
刘：我 1988年来美国，现在想想，是很久远的事了。
航：在国内呢？听说您老家就在北京？
刘：对，所以你说之前在《北京晚报》工作，我感觉很亲切。我就是土生土长的北京人，从小看《晚报》长大，老家就在复兴门那儿。
航：这真是缘分！您本科是在国内上的？
刘：我 1980年上大学，本科、研究生都在天津南开大学。毕业以后，还留校任教了一年，然后才到美国来读博士。
航：最初到的哪所学校？
刘：到美国读博是在艾奥瓦大学。1993年我博士毕业，然后到麻省理工学院读的博士后，在生物系。然后才到 UNC当教授，在这儿已经 17年了。当时我们刚出来的时候，国内的药学研究还很滞后，现在情况完全不同了，很多学生读完博士后以后都会回国发展。
航：最初走出国门的感受是什么样的？
刘：哦，那实在是感觉自己来到了一个大世界。我当年是坐火车到中国香港，再从香港坐飞机来美国，一坐十几个小时，到这边以后，感觉什么都是新鲜的。我记得当时国内打电话还不方便，我第一个感觉是美国什么电话都能打长途，国内、国际随便打，这在国内当时是不可想象的。再有就是食物，比当时在国内丰富得多。我们读博士都已经有奖学金了，虽然按现在来说，那时候的奖学金很少，但物质条件是得到了很大程度的提高。
航：后来就顺其自然地在这边成家立业了。
刘：对，我太太是从台湾来的。
航：您在医药学，特别是肝素研究领域潜心科研这么多年，走到今天，想对后来的中国学子说些什么？
刘：我想我们华人在世界范围内的医药学科领域是有着良好的科研传统的。现在我们的研究组里，基本都是我们的学生，大概有十来个华人。放眼我们药物化学系，乃至整个 UNC药学院，华人占的比例也相当高。未来的学生，想要在这个领域里有所建树，那么眼界首先要高，要跟最优秀的人在一起，要研究最先进的东西，做事务必要求最好，努力的结果才可能最大化。其次，要思想开阔，不要自己给自己心里设“不能做”的局限，想法尽量要放开。
当然，我并不是说一定非要进入我们药学院，或者进来了就必须要如何如何。我们这里有博士后，也有其他学历的学生，甚至本科生，还有美国这边的高中生也能到我的实验室里来短期见习，这种经历或者实验对他们升学（大学申请）会很有帮助。这也是这些年轻人思想意识里的高明之处，值得我们国内的同龄人思考与借鉴。
航：好的，再次感谢您，刘教授。祝您的研究早日取得突破性成果！
刘：好的，谢谢你！
