在长达一年的研究中，患有影响视力的罕见遗传疾病的患者的视力得到了快速和持续的改善。
患有一种罕见遗传病的人在儿童早期会严重丧失视力，在接受针对导致该病的基因突变的基因治疗后，视力提高了 100 倍。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员表示，在某些情况下，接受最高剂量治疗的患者的视力提高了 10,000 倍之多。他们共同领导了发表在《柳叶刀》上的临床试验。
“这种 10,000 倍的改善相当于患者能够在户外月夜看清周围环境，而不需要接受治疗前在明亮的室内照明下看清，”该研究的主要作者、眼科学研究教授兼遗传性视网膜变性中心联合主任 Artur Cideciyan 博士说道。“一名患者首次报告说，他可以在午夜户外仅借助篝火的灯光看清方向。”
共有 15 人参与了 1/2 期试验，其中包括三名儿科患者。每位患者均患有莱伯先天性黑蒙症，这是由于GUCY2D基因突变所致，该基因对于产生对视力至关重要的蛋白质至关重要。这种特殊疾病影响着全球不到 10 万人，简称 LCA1，早在婴儿期就会导致大量视力丧失。
所有受试者的视力均严重下降，最佳视力等于或低于 20/80——这意味着，如果一个视力正常的人可以清楚地看到 80 英尺外的物体，那么这些患者必须移动至少 20 英尺才能看到它。眼镜对这些患者的作用有限，因为它们可以纠正眼睛光学聚焦能力的异常，并且无法解决视力下降的医学原因，例如 LCA1 等遗传性视网膜疾病。
治疗应用及结果
试验测试了基因疗法 ATSN-101 的不同剂量水平，该疗法改编自 AAV5 微生物，通过手术注射到视网膜下。在研究的第一部分，三名成人队列分别接受三种不同剂量中的一种：低、中、高。在增加下一组队列的剂量之前，对每个剂量水平进行评估，以确保它们是安全的。研究的第二阶段仅对三名成人队列和三名儿童队列施用高剂量水平，同样是在对前一组队列进行安全性评估之后。
治疗后，通常在第一个月内就能很快看到改善，并且至少能持续 12 个月。对参与研究的患者的观察也在持续进行中。六名高剂量患者接受了在不同光线水平下导航移动课程的测试，其中三人获得了最高分。其他测试使用视力表或测量患者在黑暗环境中感知到的最暗闪光。
在接受最大剂量的 9 名患者中，有两名患者的视力提高了 10,000 倍。
“尽管我们之前预测 LCA1 具有巨大的视力改善潜力，但我们并不知道患者在失明数十年后，光感受器对治疗的接受程度如何，”Cideciyan 说道。“看到一项成功的多中心试验表明基因疗法可以发挥显著功效，我们感到非常满意。”
安全性和副作用
这项研究的主要目的是确定基因疗法及其不同剂量水平的安全性。研究人员确实发现一些患者有副作用，但绝大多数与手术本身有关。最常见的副作用是结膜出血，即眼睛透明表面下方小血管破裂，但会愈合。两名患者的眼睛发炎，经过类固醇治疗后痊愈。没有严重的副作用与研究药物有关。
这项研究是在宾夕法尼亚大学另一项成功的眼科试验之后进行的，该试验恢复了患有不同形式 LCA 患者的视力。早在 2024 年，CRISPR-Cas9 基因编辑就被用于改善许多患有与 CEP290 基因突变有关的 LCA 患者的视力。这项研究由新论文的合著者之一、医学博士 Tomas S. Aleman 共同领导，他是眼科学的 Irene Heinz-Given 和 John LaPorte 研究教授，也是遗传性视网膜变性中心的联合主任 Cideciyan，这项研究使用了类似的测试，也是儿童首次参与任何基因编辑工作。
“我们最近的临床试验中治疗的成功，加上我们之前的经验，为约 20% 因遗传性视网膜退化导致的婴儿失明带来了可行的治疗希望，”阿莱曼说。“现在的重点是完善治疗方法，并在确认安全后治疗这些疾病的早期表现。我们希望类似的方法也能在其他形式的先天性视网膜失明中取得同样积极的结果。”
展望未来，要批准这种实验药物用于临床，还需要进行另一项试验，参与者将随机分配到治疗剂量，患者和研究者都不知道谁服用了什么。通过这种方式，可以避免结果出现任何可能的偏差。
参考文献：Paul Yang、Laura P Pardon、Allen C Ho、Andreas K Lauer、Dan Yoon、Shannon E Boye、Sanford L Boye、Alejandro J Roman、Vivian Wu、Alexandra V Garafalo、Alexander Sumaroka、Malgorzata Swider、Iryna Viarbitskaya、Tomas S Aleman、Mark E Pennesi、Christine N Kay、Kenji P Fujita 和 Artur V Cideciyan 撰写的“ATSN-101 对由 GUCY2D 双等位基因突变引起的莱伯氏先天性黑蒙患者的安全性和有效性：一项 1/2 期、多中心、开放标签、单侧剂量递增研究”，《柳叶刀》杂志。DOI
：10.1016/S0140-6736(24)01447-8
这项研究由 Atsena Therapeutics, Inc. 资助。论文的两位作者，医学博士 Andres K. Lauer 和医学博士 Mark Pennesi 是该公司临床和科学顾问委员会的成员。
